科学家是如何对B细胞进行基因工程改造的?
B细胞是一种白细胞，它来源于骨髓的多能造血干细胞，负责产生针对病毒、游离抗原的抗体。
“当机体被病毒感染时，一些B细胞能够识别病毒从而被激活并增殖。增殖的B细胞中，有一部分最终分化为浆细胞，并分泌大量抗体进入体液，从而增强机体的体液免疫来清除病毒。”胡家志告诉记者。
“每个B细胞表达一种抗体，人体内同时存在的表达不同抗体的B细胞达数十亿，其中很小一部分表达能够防御病毒的中和抗体。因此，在人体内表达针对特定病毒的某种中和抗体的B细胞就相当于‘沧海一粟’。”胡家志表示，针对这样的情况，科学家们对现有的B细胞发育路径进行了一系列改造，直接固化一些B细胞的抗体基因，提高体内表达中和抗体的B细胞比例。
“目前，主流的技术路线是将B细胞在体外培养，然后向培养好的B细胞中转入可表达中和抗体的基因，再将这些改造的B细胞回输到体内。”胡家志说。
在这项最新研究中，研究人员进一步优化了B细胞的改造流程，他们使用了两个腺相关病毒在体内对B细胞进行改造，即利用基因编辑在体内实现抗体基因的原位整合。除此之外，基因工程改造还保留了B细胞抗体类型转换、体细胞高频突变等能力，因此这些改造后的B细胞在体内仍然具有一定的进化能力，可以适应病毒的一些突变，从而可以更好地发挥对病毒的防御作用。
胡家志告诉记者：“研究人员正是通过腺相关病毒精准地将中和抗体序列引入B细胞基因组中的特定位点，以达到完全在体内完成基因改造过程的目的，避免了传统改造过程中的B细胞体外培养、基因编辑以及回输等过程，极大缩短了基因改造的时间和成本。与此同时，这种在基因组层面的定点插入使得一次性注射即可完成针对特定病毒的长期缓解。”
艾滋病基因疗法介绍
艾滋病病毒(HIV)是一种能攻击人体免疫系统的逆转录病毒，它会大量破坏免疫系统中最重要的CD4+T淋巴细胞，经过数年，甚至10年以上的时间后使人发展成艾滋病患者，最终丧失免疫功能。
抗逆转录病毒药物的诞生和发展，让许多艾滋病患者和艾滋病病毒携带者的生活得到了改善，艾滋病的定义也从致命性疾病转变为慢性疾病。然而，长期服药所带来的副作用也在困扰着艾滋病患者。
“针对艾滋病病毒的基因疗法，不仅可以通过一次性注射即可产生表达艾滋病病毒特异性中和抗体的B细胞，而且被改造后的B细胞能够自发完成成熟过程，从而在一定动态范围内对抗持续变化的病毒，在一定程度上降低病毒逃逸几率。”胡家志表示，如果针对艾滋病病毒的基因疗法研制成功，对于治疗艾滋病或将产生颠覆性效果。
在该项研究中，研究人员通过一次注射，将两个腺相关病毒递送到小鼠体内，使得小鼠脾脏中的部分B细胞能够定点表达针对艾滋病病毒的中和抗体，同时小鼠体细胞会通过高频突变来应对不停突变的病毒分子，并产生记忆型B细胞来应对后续病毒的二次感染等。
胡家志表示，以往的中和抗体蛋白分子注射治疗通过注射已表达的中和抗体，在短时间内补充体内的中和抗体数量，从而起到抵御病毒的作用。同中和抗体蛋白分子注射治疗相比，一次性注射疗法无需在每次病毒入侵后重新注射抗体分子或抗血清。
关键词： 多能造血干细胞 基因工程 艾滋病基因疗法 中和抗体
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